2021年11月13日，中国医学科学院基础医学研究所（简称“基础所”）许海燕团队与中科院国家纳米中心王琛团队和中国医学科学院血液病医院王建祥团队合作在Journal of Hematology & Oncology杂志上以Letter形式发表了研究成果“A novel CD123-targeted therapeutic peptide loaded by micellar delivery system combats refractory acute myeloid leukemia”。
急性髓细胞白血病（Acute myeloidleukemia，AML）属于一种恶性异质性血液疾病，细胞遗传学特征涉及数千种突变基因，治疗上一直面临严峻挑战，目前国际上5年及以上长期无病生存率仅为25%左右。临床证据表明，不同遗传学特征的AML细胞表面会表达某些共同的蛋白分子，特别是受到化疗药的攻击后，其表达水平会进一步上调，使细胞对化疗药的敏感度降低，导致患者容易复发并对原化疗药产生耐药。
CD123是IL-3受体的α链，在多种类型的AML细胞和白血病干细胞表面高表达，在正常造血干细胞中的表达量较低。CD123可增强白血病细胞对多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促进白血病细胞的生长增殖与分化，并抑制细胞凋亡，与AML患者的预后不良密切相关。国际上目前针对CD2123的靶向药物主要是抗体及抗体-药物偶联物，大多数处于临床研究阶段，尚无进入临床应用的产品。
基础所许海燕团队与合作团队根据CD123的结构和氨基酸序列特征，运用团队所建立的多肽聚集趋势和氨基酸之间相互作用的结合能分析方法，设计并合成系列多肽分子，从中筛选出与CD123+细胞具有高亲和力的多肽，并将其制备成聚合物纳米胶束（命名为mPO-6），通过纳米载体技术提高多肽在生理环境中的溶解稳定性及其与靶细胞的结合能力和拮抗功能。研究结果表明，mPO-6能够与CD123胞外结构域的N端结合，阻止IL-3的活化作用有效抑制CD123+细胞系和复发难治性AML患者骨髓原代细胞的活性。作为单一药物用于对阿糖胞苷不响应的难治性小鼠模型（AE & CKITD816V）时，mPO-6可通过拮抗CD123/IL-3的相互作用而有效减少白血病细胞在小鼠骨髓中的浸润，降低CD123在白血病细胞上的表达，显著延长小鼠的中位生存期。此项研究率先开展了化学合成拮抗多肽的开发，在难治性AML小鼠模型中获得了良好的治疗效果，有望为难治性AML的精准治疗提供一种新的候选药物。
本研究得到国家重点研发计划（2017YFA0205504）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS, 2016-I2M-3-004）、国家自然科学基金（81870133、51861135103、21721002）、中国科学院前沿科学重点研究计划（QYZDJ-SSW-SLH048）等项目的资助，并申请了国家发明专利和国际PCT专利。基础所生物医学工程系的博士后许仕琳为文章的第一作者，许海燕研究员、王琛研究员和王建祥教授为文章的共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01206-y
基础医学研究所
