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【医学与健康科技创新工程项目进展快报第282期】

基础医学研究所王冬来团队发现调控肺癌转移的关键分子及其多重作用机制

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2024年2月14日,中国医学科学院基础医学研究所王冬来团队在Nature Communications《自然-通讯》发表了“Oncoprotein SET-associated transcription factor ZBTB11 triggers lung cancer metastasis”(癌蛋白SET相关转录因子ZBTB11触发肺癌转移)的论文。研究报道了癌蛋白SET(SE translocation)新的相互作用蛋白——转录因子ZBTB11(zinc finger and BTB domain-containing protein 11)——在肺癌转移中的作用,明确了ZBTB11是肺癌进展过程中一个关键的促转移因子,并揭示了ZBTB11通过癌蛋白SET依赖和非依赖方式调控肺癌转移的多重分子机制。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,肿瘤转移是晚期肺癌患者死亡的主要原因;然而,影响肺癌远端转移的关键分子及其调控机制目前尚不完全清楚。

癌蛋白SET在多种肿瘤中呈过表达且与不良预后相关。长期以来,王冬来研究员关注SET在肿瘤发生发展中的作用机制,既往研究揭示了SET通过乙酰化敏感的方式调控抑癌蛋白p53转录活性和肿瘤抑制功能的分子机制(Nature, 2016; Nucleus, 2017; Cell Death & Disease, 2019);发现了p53-SET-PP2A反馈调节环路并提出了激活该环路在肿瘤干预中的意义(Science China Life Sciences, 2023)。

该研究是在前期系列工作的基础上,以SET调控p53非依赖的肿瘤生物学功能为切入点,应用串联亲和纯化-质谱分析技术鉴定出ZBTB11是SET在细胞核中的另一重要相互作用蛋白,并通过染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和RNA测序(RNA-seq)联合分析证实了ZBTB11在肺癌细胞中主要作为转录因子行使功能。SET-ZBTB11复合物的形成促进了ZBTB11依赖的基质金属蛋白酶MMP9(matrix metalloproteinase-9)的转录激活,进而促进了细胞外基质降解、肿瘤细胞侵袭和迁移,并最终导致肿瘤的远端转移(图1)。此外,研究人员还发现了ZBTB11通过SET-ZBTB11复合物非依赖的方式,负性调控膜蛋白PRRG2(proline-rich Gla protein 2)的表达,进而解除PRRG2对YAP1(Yes-associated protein 1)的S127位点磷酸化的促进作用,致使YAP1入核发挥YAP1/TEAD依赖的基因转录调控作用,促进肿瘤的转移(图1)。研究人员构建了ZBTB11条件性敲除的转基因小鼠,在KRas-G12D/LKB1-KO诱导的小鼠自发肺癌模型中观察到ZBTB11的表达缺失显著抑制了小鼠肺癌的远端转移,延长了肺癌小鼠的总体生存期。值得注意的是,在肺癌患者的远端肿瘤转移灶中,ZBTB11和SET的表达均明显高于正常肺组织和肺内肿瘤原发灶,且肿瘤组织中ZBTB11和SET的高表达与患者的总体生存期呈显著的负相关。综上,该研究揭示了转录因子ZBTB11的功能异常是触发肺癌远端转移的关键因素,提示开发靶向ZBTB11及其与SET的相互作用是干预肺癌转移的潜在策略。

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1ZBTB11调控肺癌转移的多重分子机制。

该研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-016)等项目的资助。基础医学研究所王冬来研究员为论文通讯作者,王冬来课题组博士研究生徐文彬和姚涵为论文的共同第一作者。

论文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-024-45585-5