2022年4月29日，病原生物学研究所江峰和金奇课题组在Science Advances发表了题为“N-terminal signal peptides facilitate the engineering of PVC complex as a potent protein delivery system”的研究论文，该文鉴定了一类N端信号肽的功能，借助该类信号肽能将多种原核或真核来源的蛋白质导入Photorhabdus virulence cassette（PVC）复合物中并精确转运至真核细胞内，并成功在实验动物的肿瘤靶向治疗中得到应用。
细菌分泌系统能够特异性地将多种生物大分子转运至细胞内发挥作用，这使得它可以作为生物医学领域中药物递送系统的一种理想候选。一类可收缩注射系统广泛分布于细菌和古细菌中，许多结构如六型分泌系统T6SS及PVC等均属于此类装置。它们非常适合于改造成药物递送的载体。在前期工作中，本研究团队与合作单位首次报导了一个完整PVC复合物的冷冻电镜结构和组装模式（Cell, 2019），随后又鉴定了多个PVC毒力因子的起效机制以及装配原理（Sci. China Life. Sci., 2021，Front. Microbiol. 2020），在相关研究领域积累了丰富的经验。
该项工作通过对PVC毒力因子的序列分析发现，一段特异性信号肽编码在其N端，且在毒力因子装配入PVC复合物中发挥了关键的作用。随后通过人工设计的方法，成功将包括结核分枝杆菌七型分泌系统T7SS毒力因子在内的多个原核及真核来源蛋白装载入PVC复合物内筒中，并递送至真核细胞中发挥其生理功能。研究工作还发现，pvc基因簇中的一个ATPase家族蛋白Pvc15能识别上述N端信号肽并协助装载蛋白的转运。最后通过装载一类细胞致死因子，该PVC装置被成功应用于荷瘤小鼠的精准治疗实验，显著抑制了小鼠体内肿瘤细胞的生长。该研究不仅鉴定了一类N端信号肽的作用机理，揭示了它们在PVC复合物蛋白装载过程中的关键功能，还成功将此装置应用于精准肿瘤靶向治疗的研究。这些工作为后续深入改造PVC相关结构为高效的药物递送系统奠定了坚实的基础。
图. PVC复合物N端信号肽的功能鉴定及应用
该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-037），中央高校基本科研业务费-教育部创新团队建设项目（3332021092），国家自然科学基金，北京自然科学基金等项目的支持。江峰助理教授和金奇教授为论文的共同通讯作者，江峰、申嘉玮及北京大学生命科学学院程稼萱为共同第一作者。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm2343
