基础医学研究所佟伟民教授研究团队日前发现，RNA m6A甲基化在小鼠小脑发育过程中发挥了重要调控作用，该研究成果以题为“RNA m6A methylation participates in regulation of postnatal development of the mouse cerebellum”的研究论文于5月31日在Genome Biology杂志在线发表。
N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是mRNA上含量最为丰富的一种可逆性化学修饰，其甲基化平衡依赖于m6A甲基转移酶复合物和去甲基化酶共同作用，并由m6A结合蛋白介导参与mRNA代谢调控，在多种生理过程及病理过程发挥重要作用。m6A在脑组织中含量丰富，已有研究表明m6A参与哺乳动物的记忆形成和大脑皮质、海马的神经发生过程，佟伟民教授团队先前亦在小鼠脑组织中证实了m6A的空间特异性与细胞特异性，同时发现小脑中的m6A尤其丰富（Open Biology,2017,7:170166），但在小脑中的作用目前并不清楚。
在此研究基础上，该团队进一步探索了RNA m6A甲基化在小鼠小脑发育过程中的功能。通过在整体水平以及表观转录组水平上分别对野生型小鼠小脑发育过程中四个时间点（P7、P14、P21、P60）的m6A甲基化水平分析，发现m6A甲基化与去甲基化的动态过程贯穿于小脑出生后发育的整个过程，而以小脑发育早期最为活跃。同时该研究发现到小脑发育四个阶段存在各自特异的甲基化RNA，其甲基化水平与甲基化位点分布的表现各不相同，并且功能聚类分析表明这些特异甲基化的产生很有可能与不同的小脑发育阶段功能需求密切相关。与动态的甲基化水平相呼应， m6A相关蛋白在四个时间点的表达也呈现典型的时空特异性表达模式。为证实m6A参与小脑发育调控，该研究利用慢病毒系统分别将甲基化酶METTL3在小鼠小脑内进行敲低和过表达，并发现因此导致的小脑发育障碍。进而利用去甲基化酶Alkbh5基因敲除小鼠，发现在低压低氧环境下ALKBH5缺失导致小鼠小脑发育缺陷；与野生型小鼠比较发现Alkbh5缺失引起了小鼠小脑RNA m6A甲基化谱严重紊乱，并且进一步研究发现部分甲基化失衡会造成小脑发育相关的RNA出核异常。
该研究首次绘制了正常小鼠小脑出生后发育过程中的RNA m6A甲基化谱以及m6A相关蛋白的表达谱，同时首次揭示了RNA m6A甲基化平衡对于维持小鼠小脑发育的必要性，为研究神经系统发育的机制提供了新思路。
该研究在国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-004、2016-I2M-2-001）的资助下，由佟伟民教授、牛亚梅副研究员团队与中国科学院北京基因组研究所宋述慧副研究员团队合作完成。
论文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-018-1435-z.
（基础医学研究所）
