1月24日，Nature杂志在线发表了曹雪涛院士团队题为“Tet2 promotes pathogen infec- tion-induced myelopoiesis through mRNA oxidation”的研究论文。在这项研究中，研究人员从表观转录组的角度研究了RNA修饰在天然免疫与炎症中的作用。首次发现哺乳动物细胞内DNA羟甲基化酶TET2可将RNA上的5-甲基胞嘧啶（5mC）催化形成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。病原体感染时，TET2可通过腺苷脱氨酶Adar1分子的结合抑制JAK–STAT信号通路负调控因子Socs3的mRNA合成，从而促进髓系细胞的生成使免疫细胞增殖。研究人员利用紫外交联免疫共沉淀结合高通量测序（CLIP-seq）和单个核苷酸分辨率的全转录组RNA甲基化测序等RNA相关组学技术，发现TET2可通过其酶活作用于Scoc3 mRNA的3’-UTR区域，降低Scoc3 mRNA的5mC水平并促进Adar1分子的结合，从而抑制Socs3在转录水平和蛋白水平的表达，促进机体针对病原微生物的入侵及时作出免疫反应。
DNA去甲基化酶——DNA dioxidase（双加氧酶）TET家族蛋白自2009年发现以来，一直是表观遗传学领域最热门的明星蛋白之一，主要包括TET1/2/3，TET2蛋白一般认为主要参与血液病相关疾病的发生。曹雪涛院士课题组近年来结合表观遗传与免疫方面做了大量重要的研究成果。其中包括围绕TET2蛋白与免疫调控相关的而工作，发表在2015年的Nature杂志上。该研究发现了TET2在炎症免疫活化中可被显著诱导，并在炎症晚期反馈性地显著抑制炎症因子白细胞介素6的分泌，证明TET2在抑制炎症持续发展中的重要作用是通过招募HDAC调控白细胞介素6基因启动子实现的。TET2的主要功能是抑制免疫反应，然而人体内的天然免疫与炎症反应需要开关的“双保险”，既要“来得巧”，适度促进免疫炎症的早期发生以抵御感染；又要“退得准”，避免过度炎症对自身的损伤。但TET2是否就只是具有单一的抑制免疫功能尚不清楚。本研究在此基础上，深入揭示了TET2蛋白在开启天然免疫反应方面的重要功能，完善了TET2在调控免疫方面的作用。该发现不仅从免疫学角度为机体抵抗病原体感染的天然免疫机制提出了新观点，也在表观机制层面揭示了TET2参与基因表达转录后调控的新模式，为有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。
该研究得到了国家自然科学基金委基础科学中心、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目支持。
（基础医学研究所）
