2022年5月19日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任、杨仁池主任与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗（clinicaltrial.gov:NCT041353000）的研究成果——“Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated viral vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial”，以FAST-TRACK Article（Original Research）发表于The Lancet Haematology。该研究证实肝脏靶向AAV载体在中国血友病B基因患者中治疗的安全性和有效性，使治愈“不可治愈的”血友病B从一种希望成为现实。
血友病作为一种遗传性出血性疾病，由于基因突变导致患者体内凝血因子VIII活性（FVIII:C，血友病A）或因子IX活性（FIX:C，血友病B）显著降低，而产生终生自发出血倾向，关节肌肉反复出血最终导致患者终生残疾。血友病的临床标准治疗为凝血因子替代治疗，需终生治疗，给家庭与社会带来沉重的经济负担。因此，如何治愈该疾病是世界科学家不懈追求的目标。目前，基因治疗成为治愈血友病的最前沿新技术。
本研究团队历时2年以上，共纳入10例重型/中重型血友病B（FIX:C<2%）患者，一次静脉注射携带有凝血因子IX高活性突变体（FIX Padua）基因的AAV载体，完成中位58（IQR:50-117）周随访，载体衍生FIX:C凝血因子达到平均36.93±20.49IU/dl（图1），其中4例患者FIX:C达到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。前3例患者分别完成了117周、104周和98周随访，FIX:C分别为30.5、31.8和38.5 IU/dl。与国际同类研究相比，本研究中的血友病B基因治疗药物（BBM-H901）起效迅速，载体衍生FIX: C在基因治疗后24h内即可表达，在48h时可达16.27±5.17IU/dl，在一周时为57.12 ± 20.18 IU/dl（均值±SD）（图2），并在中位5（IQR:1,6）周时达到FIX:C最高值64.05 ±22.53 IU/dl（均值±SD）。
图1：载体衍生FIX:C水平
图2：基因治疗后一周内FIX:C水平变化
FIX:C的提高也带来了显著临床获益，患者基因治疗前后中位年化出血率（ABR）分别为12 (IQR:7, 41.25)及0 (IQR:0, 0) (p=0.0092)；基因治疗前后中位靶关节数分别为1.5 (IQR:0.75, 2.25)及0(IQR:0,0) (p=0.0031)；基因治疗前后中位FIX药物输注次数分别为53.5 (IQR:37.75, 74)及0 (IQR:0, 0) (p<0.0001)（图3）。
图3：基因治疗前后患者靶关节数、年化出血率及因子IX输注次数
该研究也展现了基因治疗载体BBM-H901的安全性，整个随访过程中无3-4级不良事件（AE）发生。载体相关AE中，1例患者在治疗后的发热可能与载体相关，另1例患者在治疗后发生无症状的转氨酶增高，并伴随FIX:C降低，该患者末次访视FIX:C稳定在11.8IU/dl。同时，研究发现，ALT/AST曲线下面积与疗效相关。单细胞测序发现疗效欠佳组患者中细胞免疫水平显著增高，而本研究创新性地采用预防性糖皮质激素治疗，可以明显下调细胞毒T细胞比例，促进调节性T细胞（Treg）的活化，显著抑制抗原递呈细胞的功能。
综上，该研究作为亚洲首个利用肝脏靶向AAV载体治疗血友病B的临床研究，证实了该基因治疗载体在中国患者中的安全性和有效性，其能够实现对血友病B的长期有效治疗，并显著缓解相关并发症的发生。首次将载体输注前预防性应用糖皮质激素纳入基因治疗研究，在证实该治疗策略安全性和可靠性的同时，也显著提高基因治疗的安全性，降低了因药物引起免疫反应的发生，增加了患者的获益。该研究成果作为我国第一项血友病基因治疗药物临床研究成果，将为今后系统给药基因治疗药物临床应用提供可靠的基础和理论支持，对于推动我国基因治疗药物研发和临床转化具有重要的指导意义。
本研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-003,2021-I2M-1-040）、国家重点研发计划（2019YFA0110802）、国家自然科学基金（81970121）、天津市自然科学基金（19JCZDJC33000）、中央级公益性科研院所基本科研业务费（2019XK320075,2020-PT310-011）等基金的支持。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任、杨仁池主任和华东理工大学肖啸教授为共同通讯作者，薛峰主任医师、李慧媛副研究员、刘葳副主任医师及华东理工大学吴侠副教授为共同第一作者。
原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00113-2/fulltext
